Nối tiếp câu chuyện phần trước, Chuyện xóm tui 2 vẫn xoay quanh cuộc sống đời thường của một xóm lao động nghèo ở TP HCM. Sau nhiều biến cố, Mạnh có gắng giúp Nhót, Tuyết (Lê Giang đóng) và các thành viên trong xóm "cải tà quy chính", làm ăn lương thiện. Nhưng điều này chẳng dễ dàng gì bởi tính lười, ỷ lại và ham chơi đã ăn sâu vào máu của những con người ở đây. Nhiều chuyện bi hài cũng vì vậy mà liên tục xảy ra.
Vắng bóng hai nghệ sĩ gạo cội NSND Ngọc Giàu và NSND Việt Anh, vợ chồng Thu Trang - Tiến Luật mời nghệ sĩ Phi Điểu và diễn viên La Thành góp mặt. Họ vào vai người mẹ già và đứa con chơi bời, nợ nần, dự kiến sẽ là tuyến vai có nhiều xung đột và xúc động.
Trong một lần trò chuyện với Ngoisao.net, diễn viên - nhà sản xuất Thu Trang tiết lộ vợ chồng cô đều từng sống ở xóm lao động bình dân. Nhiều tình tiết trong Chuyện xóm tui được lấy cảm hứng từ chuyện họ gặp ngoài đời. Khi làm phần 1, Thu Trang đầu tư đơn giản với ý định duy trì kênh YouTube cá nhân. Cô không ngờ Chuyện xóm tui tạo hiệu ứng tốt, liên tục vào top trending. Nhiều người nói phim chỉ có ba tập thì quá ngắn và đáng tiếc. Đáp lại tình cảm của khán giả, Thu Trang tiếp tục thực hiện phần 2 với những yếu tố gợi nhắc ngày Tết.